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聚乙二醇化人粒細胞刺激因子注射液說明書

請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用

【藥品名稱】

通用名稱：聚乙二醇化人粒細胞刺激因子注射液

英文名稱：Pegylated Human Granulocyte Colony-stimulating Factor Injection.

漢語拼音：Juyi’erchunhua Ren Lixibao Cijiyinzi Zhusheye

【成份】

活性成份：聚乙二醇化人粒細胞刺激因子，由人粒細胞刺激因子與20kD單甲氧基聚乙二醇衍生物偶聯并經純化獲得。

輔料：山梨醇，冰醋酸，醋酸鈉，聚山梨酯20。

【性狀】

本品為無色澄明液體。

【適應癥】

本品適用于成年非髓性惡性腫瘤患者在接受容易引起發熱性中性粒細胞減少癥的骨髓抑制性抗癌藥物治療時，降低以發熱性中性粒細胞減少癥為表現的感染發生率。

本品不用于造血干細胞移植的外周血祖細胞的動員。

【規格】

1.0ml:3.0mg，活性為2.0×10⁸IU/瓶。

【用法用量】

本品在每個化療周期抗腫瘤藥物給藥結束48小時后皮下注射，推薦使用劑量為按患者體重，以100μg/kg進行個體化治療。一般一個療程使用一次。

◆進行細胞毒性化療之前的14天內和化療后的48小時內勿使用本品。

◆在使用本品之前，仔細查看藥液是否有顆粒物、渾濁或變色，如若發現有顆粒物、渾濁或變色，請勿使用。

【不良反應】

以下幾項嚴重不良反應見【注意事項】：脾破裂、急性呼吸窘迫綜合征、嚴重過敏反應、鐮狀細胞病危象、腎小球腎炎、白細胞增多癥、毛細血管滲漏綜合征和對腫瘤惡性細胞生長的潛在刺激效應。

根據本品Ⅲ期臨床試驗結果，化療后48小時皮下注射本品的主要不良反應詳見表 1。按照系統器官分類和發生頻率顯示這些不良反應，發生頻率定義為：十分常見（≥1/10）；常見（≥1/100至＜1/10）；偶見（≥1/1000至＜1/100）；罕見（≥1/10000至＜1/1000）；十分罕見（＜1/10000）。在每一發生頻率組，按嚴重程度從高到低依次列出這些不良反應。

表 1 乳腺癌III期臨床試驗中不良反應列表

*不良反應首選術語的選擇依據MedDRA23.1版本。

另外，在本品I期臨床試驗中還觀察到了注射部位痛、發熱感、紅斑、肢體不適等不良反應。

2、免疫原性：聚乙二醇化人粒細胞刺激因子（PEG-G-CSF）100ug/kg和600ug各組產生結合抗體的陽性率分別為2.3%（4/173）和4.0%（7/174），其中產生的結合抗體均不具有中和PEG-G-CSF的活性。

【禁忌】

1、對聚乙二醇化人粒細胞刺激因子、粒細胞刺激因子以及對大腸桿菌表達的其它制劑過敏者禁用。

2、嚴重肝、腎、心、肺功能障礙者禁用。

3、骨髓中幼稚粒細胞未顯著減少的骨髓性白血病患者或外周血中檢出幼稚粒細胞的骨髓性白血病患者禁用。

【注意事項】

1、本品應在化療藥物給藥結束48小時后開始使用，并勿在使用細胞毒性化療藥物前14天注射，因為這有潛在的可能會降低快速分泌的骨髓瘤細胞對細胞毒藥物化療的敏感性。

2、使用本品過程中應定期監測血常規，不低于每周2次，特別是監測中性粒細胞數目變化的情況。

3、對髓性細胞系統的惡性增殖（急性粒細胞白血病等）本品應慎重使用。

4、若出現過敏反應，可表現為皮疹、蕁麻疹，需對癥治療，若重復使用本品，過敏癥狀仍然出現，提示本品與過敏反應有因果關系，建議不應再次使用本品。

5、本品僅供在醫生指導下使用。

長期使用本品的安全有效性尚未建立，以下不良反應在本品臨床研究中尚未觀察到，據國外同類藥物研究報道，PEG-G-CSF還可能引起以下不良反應，如有下列反應的患者應立即聯系醫師，并告知癥狀：

1、脾破裂：

使用PEG-G-CSF后可能發生脾破裂，可為致命性。若患者在使用PEG-G-CSF后左上腹或肩部疼痛應警惕并及時評估是否發生了脾腫大或脾破裂。

2、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）：

使用PEG-G-CSF的患者可能發生急性呼吸窘迫綜合征。若患者在使用PEG-G-CSF后出現發熱、肺浸潤或呼吸窘迫，應馬上就診確定其是否為急性呼吸窘迫綜合征。若患者出現急性呼吸窘迫綜合征應停止使用PEG-G-CSF。

3、嚴重過敏反應：

患者使用PEG-G-CSF后可能發生嚴重過敏反應，所報道的事件大多發生在初次給藥。過敏反應可在最初抗過敏治療停止后的數日內復發。對PEG-G-CSF發生嚴重過敏反應的患者應永久停止用PEG-G-CSF。對已知PEG-G-CSF和G-CSF有嚴重過敏反應病史的患者，不得給予PEG-G-CSF。

4、鐮狀細胞病危象：

鐮狀細胞病患者使用PEG-G-CSF后可能發生鐮狀細胞病危象。鐮狀細胞病患者在使用G-CSF (PEG-G-CSF的母體藥物)后可發生嚴重的甚至致命的鐮狀細胞病危象。

5、腎小球腎炎：

國外已有患者接受PEG-G-CSF治療后發生腎小球腎炎的報道。主要根據氮質血癥、血尿、蛋白尿和腎臟活檢明確診斷。一般來說腎小球腎炎在減少劑量或停用PEG-G-CSF后可緩解。如果懷疑是腎小球腎炎，需評估其原因。如果認為可能與藥物相關，就應考慮進行PEG-G-CSF減量或中斷治療。

6、白細胞增多癥

接受PEG-G-CSF治療的患者已經觀察到白細胞(WBC)計數≥100 x 10⁹ / L。建議接受PEG-G-CSF治療的患者在治療期間應監控全血細胞計數(CBC)。

7、毛細血管滲漏綜合征

使用G-CSF，包括PEG-G-CSF后已有毛細血管滲漏綜合征的報道，表現為低血壓、低蛋白血癥、水腫和血液濃縮。發生的頻率和嚴重程度不同，治療延誤可能會危及生命。應對發生毛細血管滲漏綜合征癥狀的患者密切隨訪，并給予標準的治療，必要時進行重癥監護。

8、對腫瘤惡性細胞生長的潛在刺激效應：

在腫瘤細胞系中發現可與PEG-G-CSF和G-CSF作用的G-CSF受體，PEG-G-CSF作為任何類型腫瘤的生長因子的可能性不能被排除，包括PEG-G-CSF未被批準應用的髓性惡性腫瘤和脊髓發育不良。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

未對懷孕婦女進行足夠研究。本品在懷孕期間應只使用于對母親的潛在益處大于對胎兒的潛在風險時。

目前還未知本品是否從母乳中分泌，哺乳期婦女應慎用。

【兒童用藥】

兒童使用本品的安全性和有效性尚未確定。

【老年用藥】

Ⅲ期臨床試驗中共納入65周歲及以上老年患者11例，其中5例在試驗組，6例在對照組。對65周歲及以上的老人和年輕的患者使用本品進行對比，未觀察到老年患者與年輕患者的安全有效性存在明顯差異，由于受試者例數有限，可能不能充分反應老年人與年輕患者的差異。

國外在同類藥物臨床研究中未觀察到老年患者與年輕患者在安全性與有效性方面具有不同之處。但受臨床試驗受試者例數限制，不排除在臨床使用過程中出現差別。

【藥物相互作用】

目前還沒有進行本品和其他藥物之間相互作用的正式研究。

有研究表明：金屬鋰可能對嗜中性白細胞的釋放有一定的促進作用，接受鋰和本品治療的病人需要更為頻繁地檢測中性粒細胞的數量。

生長因子治療使骨髓造血活力增加，從而導致骨顯像變化一過性陽性，當解釋骨顯像原因可考慮以上結果。

【藥物過量】

在單次或多次給藥劑量中，能安全使用的本品的最大限量尚未完全確定。國外文獻報道：以8名健康志愿者和3名非小細胞肺癌患者以單次300μg/kg劑量皮下注射無嚴重副作用。沒有證據表明白細胞去除術能有效解決由于使用本品而產生的白細胞升高。

【臨床試驗】

本品Ⅲ期臨床試驗研究采用多中心、隨機、開放、陽性藥平行對照研究設計。本臨床試驗納入乳腺癌化療患者作為研究對象，比較單次給予試驗藥PEG-G-CSF（100μg/kg/d）和連續給予對照藥G-CSF（5μg/kg/d）預防乳腺癌化療后中性粒細胞減少的有效性和安全性。

試驗藥物（PEG-G-CSF）：于化療藥給藥結束后48h單次皮下注射100μg/kg；

對照藥物（G-CSF）：于化療藥給藥結束后48h，每日一次連續注射G-CSF（5μg/kg），連續注射14天或直到ANC達最低點后連續兩次檢查ANC≥5×10⁹/L，無論哪個先達到。在此期間如果中性粒細胞的絕對計數連續2次大于15×10⁹/L，則停止注射G-CSF。

Ⅲ期臨床試驗共入選394例乳腺癌患者，具體為：PEG-G-CSF 100μg/kg/d劑量組196例， G-CSF 5μg/kg劑量組198例，主要療效指標為化療第1周期患者3、4度ANC減少的發生率和持續時間，次要療效指標為化療第2-4周期3、4度ANC減少的發生率及持續時間和化療第1-4周期發熱性粒細胞減少（FN）發生率。

通過4個周期的觀察，結果顯示，第1周期患者3、4度ANC減少的發生率和持續時間，經非劣效檢驗，PEG-G-CSF 100μg/kg/d非劣效于對照組G-CSF 5μg/kg，其在預防3、4度ANC減少的發生上與G-CSF療效相當。

對第2周期3、4度ANC減少的發生率（FAS）進行分析，PEG-G-CSF 100μg/kg組和G-CSF 5μg/kg組相比，在第2周期3、4度ANC減少的發生率沒有統計學差異（P＞0.05），在第3和4周期3、4度ANC減少的發生率試驗組低于對照組，有統計學差異（P<0.05），表明PEG-G-CSF 100μg/kg組在預防3、4度ANC減少的發生率上相似或優于G-CSF 5μg/kg組；PEG-G-CSF 100μg/kg組和G-CSF 5μg/kg組對化療第2、3周期3、4度減少的持續時間無統計學差異（P>0.05）；對于化療第4周期3度以上ANC減少的持續時間，PEG-G-CSF 100μg/kg組和G-CSF 5μg/kg組相比有統計學差異（P<0.05），4度ANC減少持續時間兩組沒有統計學差異，表明PEG-G-CSF 100μg/kg組在3、4度ANC減少的持續時間上與G-CSF 5μg/kg相似或少于G-CSF 5μg/kg。

對第1~4周期發熱性粒細胞減少發生率匯總分析，PEG-G-CSF 100μg/kg組和G-CSF 5μg/kg組相比沒有統計學差異（FAS，P>0.05）。結果詳細見下表：

主要療效指標-化療第1周期3、4度ANC減少的發生率及持續時間（FAS）

主要療效指標-化療第1周期3、4度ANC減少的發生率及持續時間（PPS）

次要療效指標結果-化療第2-4周期3、4度ANC減少的發生率（FAS）

次要療效指標結果-化療第2-4周期3、4度ANC減少的持續時間（FAS）

次要療效指標結果-第1-4周期發熱性粒細胞減少（FN）發生率（FAS）

綜合Ⅲ期臨床試驗結果，于化療后48h單次注射聚乙二醇化人粒細胞刺激因子注射液100μg/kg療效確切，不良反應低，程度輕。單次注射聚乙二醇化人粒細胞刺激因子注射液100μg/kg與連續注射人粒細胞刺激因子5μg/kg/d比較，防治化療引起的中性粒細胞減少的療效相當，安全性一致。

【藥理毒理】

藥理作用

聚乙二醇化人粒細胞刺激因子（PEG-G-CSF）的作用機制是粒細胞刺激因子與特定的細胞表面受體結合后作用于造血細胞，從而刺激細胞增殖、分化、定型與成熟細胞功能活化。

毒理研究

生殖毒性

雄性或雌性大鼠在給予累積周劑量約高于推薦人體劑量的6~9倍時（以體表面積計算），PEG-G-CSF不影響生殖能力或生育力。

妊娠大鼠在器官發生期、由交配到妊娠前半段、由妊娠早期到分娩及哺乳期開展了三項試驗，當累積劑量約為人推薦劑量的10倍時，均未見胎仔丟失或結構畸形。母體給藥累積劑量約相當于人體劑量的3~10倍時，可見胎仔出現暫時性波狀肋骨（于妊娠結束時出現，但在哺乳期結束時則未觀察到）。

妊娠兔在器官發生期隔天一次皮下注射PEG-G-CSF，當累積劑量為人推薦劑量的1~4倍時（以體表面積計算），可見母體動物攝食量降低、體重減低，以及胎仔體重降低及胎仔顱骨骨化延遲，但未見結構畸形。當累積劑量達約人推薦劑量的4倍時，可觀察到著床后丟失及自然流產（半數以上妊娠兔）的發生率增加，劑量在人推薦劑量時未見上述反應。

未進行致癌性和遺傳毒性研究。

【藥代動力學】

36例受試者健康受試者分別接受30μg/kg、60μg/kg、100μg/kg和200μg/kg，達峰時間T_max隨劑量增加而延長；平均峰濃度C_max和藥時曲線下面積AUC_(0~t)隨劑量遞增而呈現更大比例增大，即當劑量增加約7倍時，C_max和AUC分別約增大14倍和26倍；各劑量組的消除相半衰期t_1/2Z較為一致，約為61~62 h；清除率CLz和表觀分布容積V_z隨給藥劑量的增加呈遞減趨勢。

【貯藏】

2~8℃避光保存和運輸。

【包裝】

中硼硅玻璃管制注射劑瓶裝，1瓶/盒。

【有效期】

24個月。

【執行標準】

【批準文號】

 國藥準字S20210011 

【藥品上市許可持有人】

名   稱：山東新時代藥業有限公司

注冊地址：山東費縣北外環路1號

郵政編碼：273400

聯系方式：0539-8336336（銷售部）0539-5030608（質保部）

傳真號碼：0539-5030900

網址：www.weibangah.com

【生產企業】

企業名稱：山東新時代藥業有限公司

生產地址：山東費縣北外環路1號

郵政編碼：273400

聯系方式：0539-8336336（銷售部）0539-5030608（質保部）

傳真號碼：0539-5030900

網址：www.weibangah.com